Liječnik: Možda već imamo lijek za limfocitnu leukemiju

Kronična limfocitna leukemija (KLL), zloćudna bolest krvi koja je prije dvadesetak godina za mnoge bolesnike značila ograničene mogućnosti liječenja, danas se zahvaljujući razvoju ciljanih lijekova može dugoročno kontrolirati.

Znanstvenici pritom vjeruju kako se približavaju i mogućnosti njezina izlječenja.

"Vjerojatno smo došli do točke u kojoj raspolažemo svim potrebnim lijekovima za izlječenje kronične limfocitne leukemije, a sada moramo pronaći pravu kombinaciju i način njihove primjene", istaknuo je u razgovoru za Hinu američki hematolog prof. dr. sc. John C. Byrd, jedan od vodećih svjetskih stručnjaka za liječenje leukemija i razvoj ciljanih terapija.

Kronična limfocitna leukemija najčešći je oblik leukemije kod odraslih u zapadnim zemljama, a uglavnom se pojavljuje u starijoj životnoj dobi.

Nastaje nakupljanjem zloćudno promijenjenih B-limfocita, vrste bijelih krvnih stanica. Bolest često napreduje sporo, zbog čega neki bolesnici godinama ne trebaju liječenje, dok kod drugih može imati agresivniji tijek.

Velik preokret u liječenju donijeli su ciljani lijekovi koji djeluju na mehanizme odgovorne za preživljavanje zloćudnih stanica. Za brojne bolesnike to znači mogućnost uzimanja terapije u obliku tableta kod kuće, bez klasične kemoterapije, uz dulje preživljenje i bolju kvalitetu života.

Byrd je ravnatelj mreže onkoloških centara UPMC Hillman Cancer Center i pomoćnik prorektora za onkologiju Sveučilišta u Pittsburghu. Leukemije istražuje gotovo tri desetljeća, a sudjelovao je i u razvoju lijekova ibrutiniba i akalabrutiniba, koji su značajno promijenili liječenje kronične limfocitne leukemije.

Govoreći o napretku u liječenju, istaknuo je kako mu je osobno posebno ispunjavajuće vidjeti da bolesnici danas žive još mnogo godina, iako bi ranije mnogi od njih umrli od bolesti ili njezinih komplikacija. Osim toga, nekadašnje terapije često su bile praćene iscrpljujućim nuspojavama.

"Prije dvadesetak godina, osim kemoterapije, nismo imali mnogo mogućnosti. Moj laboratorij još je od 1997. posvećen pronalaženju boljih načina liječenja. Danas smo ostvarili izniman napredak. Bolesnici mogu uzimati lijekove u obliku tableta kod kuće, a većina može živjeti normalnim životom unatoč zloćudnoj bolesti krvi. Naš je krajnji cilj izliječiti KLL", kazao je Byrd.

Novi lijekovi promijenili su pristup liječenju

Byrd je sudjelovao u razvoju ibrutiniba, lijeka prve generacije, čiji je pretklinički razvoj proveden u njegovu laboratoriju. U suradnji s drugim istraživačima omogućena je njegova klinička primjena i potvrđena učinkovitost.

Međutim, kako objašnjava, jedan lijek nije dovoljan za izlječenje raka. Potrebno je pronaći više lijekova koji će djelovati u kombinaciji ili se primjenjivati određenim slijedom.

Nakon ibrutiniba istraživanja su nastavljena s ciljem razvoja učinkovitijih i selektivnijih lijekova. Akalabrutinib, lijek druge generacije, i rokbrutinib, lijek četvrte generacije koji se još klinički ispituje, predstavljaju daljnji napredak u tom području.

Cilj je postići selektivnije djelovanje, bolju podnošljivost i veću učinkovitost, uključujući liječenje bolesnika koji su razvili otpornost na ranije terapije.

Byrd smatra da se KLL danas može promatrati kao bolest s kojom većina bolesnika može živjeti uz odgovarajuće liječenje i praćenje. Ipak, naglašava da je izlječenje krajnji cilj te da se medicina kreće u tom smjeru.

Velike mogućnosti, prema njegovim riječima, otvaraju bispecifična protutijela, terapija CAR-T stanicama te kombinacije novih ciljanih lijekova s inhibitorima BTK-a.

"Gotovo nijedna zloćudna bolest ne može se izliječiti samo jednim lijekom. Najčešće je potrebno kombinirati više terapija ili ih primjenjivati određenim slijedom. Vjerojatno već raspolažemo lijekovima potrebnima za izlječenje KLL-a, a sada moramo pronaći pravu kombinaciju i način njihove primjene", istaknuo je.

Dio bolesnika može završiti liječenje i dulje vrijeme biti bez terapije

Iako se nijedan terapijski režim još ne smatra takvim da pouzdano dovodi do izlječenja, kod dijela bolesnika vremenski ograničeno liječenje može omogućiti dugotrajnu remisiju, odnosno razdoblje bez znakova aktivne bolesti.

Takav pristup posebno je koristan za bolesnike s mutiranim statusom gena IGHV koji nemaju mutaciju TP53 ni deleciju 17p, odnosno promjenu dijela 17. kromosoma. Kod većine bolesnika s takvim obilježjima moguće je postići dugotrajnu remisiju.

Vremenski ograničeno liječenje može se primijeniti i kod nekih bolesnika s nepovoljnijim biološkim obilježjima bolesti, ali oni češće trebaju kontinuiranu terapiju.

Byrd je govorio i o istraživanju kombinacije ibrutiniba i ianalumaba. Riječ je o protutijelu koje djeluje na receptor BAFF-R, blokirajući signale koji pridonose preživljavanju zloćudnih stanica i potičući njihovo uništavanje djelovanjem imunološkog sustava.

Kako je pojasnio, ianalumab je bio najučinkovitije terapijsko protutijelo s kojim su radili u njegovu laboratoriju. Pokazao je iznimnu učinkovitost u pretkliničkim istraživanjima, ali i kliničku aktivnost u liječenju kronične limfocitne leukemije.

Ipak, njegov daljnji razvoj za onkološku primjenu je obustavljen jer je istraživanje usmjereno prema nezloćudnim bolestima. Byrd se nada da će taj lijek ponovno dobiti priliku u liječenju KLL-a.

Otpornost na lijekove jedan je od izazova liječenja

Jedan od problema s kojima se liječnici susreću jest razvoj otpornosti zloćudnih stanica na lijekove. Prema Byrdovim riječima, rezistencija na lijekove poput ibrutiniba, zanubrutiniba i akalabrutiniba najčešće nastaje zbog genetskih promjena koje onemogućuju njihovo vezanje na ciljnu strukturu u zloćudnoj stanici.

Među najpoznatijima su promjene povezane s mjestom C481 na proteinu BTK, ali otpornost može nastati i zbog mutacija gena PLCG2 te drugih, rjeđih genetskih promjena.

Zbog toga je nakon razvoja otpornosti važno provesti molekularno testiranje kako bi se utvrdilo koje su promjene nastale. Rezultati takvog testiranja potom se uzimaju u obzir pri odabiru sljedeće terapije, piše Hina zdravlje. 

Genetsko testiranje pomaže odabrati terapiju za svakog bolesnika

Personalizirana medicina važna je već u trenutku postavljanja dijagnoze, naglašava Byrd. Na temelju bioloških obilježja bolesti liječnici mogu procijeniti koliko je vjerojatno da će bolesniku uskoro biti potrebno liječenje te je li kandidat za vremenski ograničenu terapiju.

Mogućnost razdoblja bez uzimanja lijekova posebno je privlačna bolesnicima, zbog čega je važno pravodobno prepoznati one koji bi od takvog pristupa mogli imati koristi.

Posebnu pozornost potrebno je posvetiti visokorizičnim bolesnicima, osobito onima s mutacijom gena TP53 ili delecijom 17p. Kod njih pojedini terapijski pristupi mogu biti manje učinkoviti pa je potrebno razvijati nove lijekove i kombinacije prilagođene biološkim obilježjima njihove bolesti.

CAR-T terapija mogla bi se primjenjivati ranije

Govoreći o budućnosti imunoterapije i terapije CAR-T stanicama, Byrd je istaknuo kako oba pristupa mogu omogućiti vrlo dobre i dugotrajne potpune odgovore na liječenje, u pojedinim slučajevima i iznimne rezultate.

Takve terapije bolesnicima mogu osigurati i dugo razdoblje bez potrebe za daljnjim liječenjem.

Byrd smatra da bi se imunoterapija i CAR-T terapija trebale primjenjivati ranije tijekom liječenja, a ne tek nakon što se iscrpe druge mogućnosti.

Za ostvarivanje njihova punog potencijala važna će biti i kombinacija s lijekovima koji smanjuju imunosupresiju, odnosno potiskivanje imunološkog sustava, poput inhibitora BTK-a.

Upravo u takvim kombinacijama američki hematolog vidi velike mogućnosti za budućnost liječenja kronične limfocitne leukemije, s krajnjim ciljem da se bolest ne samo drži pod kontrolom nego i potpuno izliječi.